SOFTER
SOFTER vise à développer un modèle de Tumeur-sur-Chip (ToC) de nouvelle génération, reproduisant fidèlement le microenvironnement tumoral (TME) du cancer de l’endomètre (CE), une pathologie gynécologique dont l’incidence devrait, d’ici 2030, en faire le troisième cancer le plus fréquent et la quatrième cause de mortalité par cancer chez les femmes. Bien que de nombreuses patientes soient traitées efficacement par chirurgie et thérapies adjuvantes, les options thérapeutiques restent limitées et souvent inefficaces en cas de maladie avancée ou récidivante. L’immunothérapie a montré des résultats prometteurs, en particulier chez les patientes présentant une instabilité des microsatellites (MSI). Cependant, dans 75 % des cas, les patientes sont de type MicroSatellites Stables (MSS), et répondent mal à ces traitements. Il est donc urgent de développer des modèles précliniques avancés, capables de prédire les réponses individuelles aux traitements et de soutenir le développement de thérapies innovantes pour cette population MSS.
Coordinatrice
Professeure
Université Claude Bernard Lyon 1
Institutions et établissements impliqués
Work Packages
Inserm; Université Claude Bernard Lyon 1 / Institut Lumière Matière / Laboratoire des Applications Thérapeutiques des Ultrasons; Centre Léon Bérard / Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
Pour relever ce défi, SOFTER propose une plateforme Soft-ToC spécifiquement conçue pour mimer les caractéristiques clés du TME du CE : hypoxie, rigidité modulable de la matrice extracellulaire (ECM), et présence de composantes vasculaires et immunitaires. Cette plateforme intégrée sera développée à travers quatre work packages (WPs) interdépendants :
- WP1 : Collecte, caractérisation et biobanking de tissus tumoraux dérivés de patientes sous forme de tumoroïdes, avec un accent particulier sur les sous types MSS.
- WP2 : Conception et fabrication du dispositif Soft-ToC, intégrant des hydrogels biomimétiques de l’ECM, des gradients d’oxygène, des canaux endothélialisés pour simuler la vascularisation, ainsi que l’intégration de cellules immunitaires résidentes – des éléments clés dans la réponse à l’immunothérapie.
- WP3 : Développement d’un pipeline d’imagerie et d’analyse spatio-temporelle robuste permettant le suivi en temps réel du comportement des cellules tumorales sur 8 jours, avec extraction de biomarqueurs biologiques (croissance, invasion, migration) et biophysiques (microscopie par micro-élastographie et Brillouin). Ces analyses seront complétées par des immunomarquages in vitro et des analyses RNA-seq à l’échelle unicellulaire, afin de suivre l’évolution des sous populations cellulaires dans le Soft-ToC.
- WP4 : Évaluation des réponses thérapeutiques aux chimiothérapies standards (Paclitaxel, Carboplatine) et aux immunothérapies (POC faites avec des adjuvants de type ligands de TLR). Pour les chimiothérapies standards, la performance prédictive du Soft-ToC sera comparée aux tumoroïdes, puis validée par corrélation avec les données cliniques des patientes. Des approches en Deep Learning permettront d’identifier des signatures de biomarqueurs robustes à partir de lectures multiparamétriques.
Programme de recherche
Sur le plan technologique, SOFTER propose un système unique intégrant des éléments clés pour la réponse des cellules cancéreuses : le microenvironnement mécanique, immunitaire et hypoxique.
Du point de vue translationnel, SOFTER constitue un outil puissant pour la médecine personnalisée, permettant une évaluation prédictive et reproductible de la réponse thérapeutique de chaque patiente. Grâce à l’intégration d’outils d’intelligence artificielle pour l’analyse des données complexes issues de la plateforme, SOFTER fournira des informations exploitables sur l’efficacité des traitements et les mécanismes de résistance, favorisant son adoption par les communautés pharmaceutique et clinique.
Conforme aux principes des 4R (Remplacer, Réduire, Raffiner, Réutiliser les modèles animaux), SOFTER offre une alternative éthique, économique et prédictive à l’expérimentation animale, accélérant le développement de solutions de médecine de précision pour le cancer de l’endomètre.
Résultats attendus
SOFTER vise à développer un Soft-ToC avancé présentant un potentiel prédictif supérieur à celui des tests conventionnels. SOFTER sera spécifiquement conçu pour reproduire les principales caractéristiques du microenvironnement tumoral de l’EC : l’hypoxie, une matrice extracellulaire (ECM) dense reproduisant la rigidité de l’EC, ainsi que la présence de cellules immunitaires résidentes et de canaux endothélialisés.
En réalisant une analyse spatio-temporelle de la réponse de cellules dérivées de patients, la pertinence et le potentiel prédictif de la plateforme SOFTER seront évalués à l’aide de traitements chimiothérapeutiques classiques, ainsi que de l’immunothérapie (IT) associée à des adjuvants immunitaires.
Enfin, des approches de Deep Learning seront utilisées pour corréler les données issues de SOFTER avec les résultats cliniques des patients, permettant l’identification d’un ensemble pertinent de biomarqueurs biologiques et biophysiques, et ouvrant la voie à son utilisation en médecine personnalisée et pour l’aide à la décision thérapeutique.
Le consortium
SOFTER bénéficiera du consortium déjà constitué dans le cadre d’un projet financé (Ectochip, ShapeMed@Lyon), réunissant une équipe interdisciplinaire afin de développer un ToC innovant pour l’EC, capable de reproduire les propriétés cellulaires et mécaniques de la tumeur ainsi que son microenvironnement immunitaire.
SOFTER s’appuiera également sur des expertises complémentaires clés, notamment en immunologie et microenvironnement immunitaire (J. Valadeau Guilemond, CRCL, département d’immunologie), en endothélialisation (C. Dessalles), en environnement hypoxique (J.-P. Rieu) et en apprentissage automatique (machine learning) (O. Cochet-Escartin).
La faisabilité du projet est étayée par des résultats préliminaires clés obtenus par les équipes partenaires, qui contribuent également à la réduction des risques associés.
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