ON-CHIP
Le glaucome, en particulier le glaucome primitif à angle ouvert (GPAO), est une maladie neurodégénérative multifactorielle résultant d’interactions complexes entre la pression intraoculaire, la neuro-inflammation et les facteurs génétiques. Il entraîne une dégénérescence progressive et irréversible des cellules ganglionnaires rétiniennes (RGC) dont les axones forme le nerf optique, pour laquelle les options thérapeutiques restent limitées. Le manque de modèle de GPAO intégrant les différentes composantes de la maladie limite le développement de thérapies innovantes. Parmi celles-ci, les thérapies cellulaires de remplacement offrent un réel espoir pour les patients. On-chip, permettra de lever des obstacles thérapeutiques tels que la survie et l’intégration limitées des cellules transplantées dans un environnement nerveux altéré.
Coordinateur
Chargé de recherche
Inserm
Institutions et établissements impliqués
Work Packages
CNRS; Inserm; Sorbonne Université / IBPS (Neuro-SU)
Le projet s’articule autour de trois objectifs interdépendants :
- WP1 : Concevoir et fabriquer le dispositif ON-Chip en intégrant des organoïdes rétiniens et cérébraux connectés uni-directionnellement ainsi que les principaux types cellulaires impliqués dans l’homéostasie de la tête du nerf optique (ONH).
- WP2 : Modéliser le glaucome en exposant le système à des facteurs de stress caractéristiques du GPAO, afin d’évaluer leurs effets sur la fonction et la survie des RGC.
- WP3 : Évaluer des stratégies thérapeutiques, dont la transplantation de cellules dérivées d’iPSC, la thérapie génique et l’immunomodulation pour améliorer l’intégration des cellules greffées.
Programme de recherche
Ce projet propose le développement d’une plateforme innovante de type « Human Optic Nerve-on-a-Chip », un dispositif microfluidique multi-organes visant à répondre au besoin urgent de modèles physiologiquement pertinents pour la recherche sur le glaucome. Le glaucome est l’une des principales causes de cécité chez l’adulte et se caractérise par une dégénérescence progressive des cellules ganglionnaires de la rétine (RGC) qui collectent l’information visuelle captée et traitée par la rétine, pour la transmettre au cerveau via leur axone formant le nerf optique. Cette perte cellulaire est due à une combinaison de facteurs mécaniques, inflammatoires et génétiques.
Cette plateforme reproduira la biologie de la tête du nerf optique humain – structure de sortie des axones des cellules ganglionnaires et particulièrement vulnérable dans le GPAO – en connectant de manière unidirectionnelle des organoïdes rétiniens à des assembloïdes cérébraux via un canal tridimensionnel permettant la croissance et fasciculation des axones des RGC. Ce dispositif permettant de reconstruire un nerf optique en 3D, représente une avancée majeure par rapport aux modèles 2D actuels.
Afin de reproduire précisément l’environnement pathogénique du glaucome, ON-Chip intégrera une composante inflammatoire par l’incorporation de cellules gliales et de microglies, cellules résidentes du système nerveux chargées de la surveillance de l’homéostasie rétinienne, ainsi que des monocytes inflammatoires qui sont spécifiquement observés dans les dégénérescences rétiniennes. ON-Chip offrira la possibilité de contrôler la déformation du canal tridimensionnel pour induire un stress mécanique sur les prolongements neuronaux des RGCs afin de mimer le stress mécanique induit par l’élévation anormale de la pression intraoculaire caractéristique du GPAO. Enfin, les organoïdes rétiniens pourront être génétiquement modifiés afin d’introduire des variants génétiques observées chez certains patients glaucomateux.
Grâce à l’utilisation de capteurs codés génétiquement permettant de surveiller en temps réel l’homéostasie des cellules ganglionnaires rétiniennes, la plateforme autorisera une évaluation dynamique de la fonctionnalité du nerf optique. En combinant des conditions pathologiques pertinentes telles que la neuro-inflammation ou une pression intraoculaire élevée avec des facteurs de risque génétiques spécifiques aux patients, ON-Chip constituera un modèle personnalisé et sans équivalent de la physiopathologie du glaucome. Ce système sera particulièrement adapté au criblage pharmacologique, à la validation de thérapies géniques et aux applications en médecine régénérative.
Résultats attendus
En résumé, la plateforme ON-Chip représente une avancée majeure pour la recherche sur le glaucome, alliant innovation technologique et pertinence biologique pour approfondir la compréhension des mécanismes pathologiques et accélérer le développement de nouvelles thérapies.
Le consortium
Ce projet ambitieux réunit trois instituts français de neurosciences de premier plan : l’Institut de la Vision, NeuroSpin (NeuroSU) et l’Institut du Cerveau (ICM) qui apporteront leur expertise complémentaire en ingénierie microfluidique, en biologie des organoïdes et en modélisation des maladies neurodégénératives.
Institut de la Vision; Institut du Cerveau; Sorbonne Université / IBPS (Neuro-SU)
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