Mon projet de recherche dans le cadre du PEPR-MEDOOC consiste à développer des outils permettant de caractériser physiquement les couches épithéliales et endothéliales dans un système OOC. Les équipes que j’ai rejointes possèdent une grande expertise dans la caractérisation des hydrogels à l’aide de différents outils (rhéométrie, application de pression hydrostatique, etc.), ce qui ouvre la possibilité de les utiliser pour la caractérisation in vitro de l’épithélium et de l’endothélium. Mon objectif principal est de faire évoluer les outils précédemment disponibles au LAAS vers une nouvelle plateforme de caractérisation hydrostatique + électrophysiologique (TEER) afin d’étudier la perméabilité et la déformabilité des barrières épithéliales et endothéliales. Le couplage de ces deux techniques permettra d’améliorer les lectures tissulaires auparavant inaccessibles, telles que la surveillance en direct de la qualité de la barrière épithéliale/endothéliale lors de l’application d’une pression sur celle-ci.

Je souhaite travailler dans le développement des technologies OOC, car je pense qu’elles représentent l’avenir des essais précliniques. Elles permettent en effet de réduire l’expérimentation animale et fournissent des résultats plus fiables en imitant la biologie humaine.

L’épithélium intestinal constitue une interface essentielle entre le monde extérieur et notre organisme. Il assure l’absorption des nutriments tout en excluant les composés nocifs et en prélevant des antigènes. Cette capacité à contrôler l’absorption et à protéger des dommages causés par les substances nocives est définie comme la fonction de barrière intestinale (IBF). Celle-ci est altérée dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) et dans certains cancers. Dans les MICI, l’inflammation chronique perturbe la régénération épithéliale. Les cellules souches intestinales, responsables du renouvellement de la muqueuse, voient leurs capacités régénératives diminuer, et les mécanismes humains de réparation restent encore partiellement compris. La thèse vise à ensemencer et exploiter une chambre microfluidique déjà mise au point, l’échafaudage en hydrogel a été fonctionnalisé au collagène I et les conditions de culture pour organoïdes et fibroblastes du côlon humain 2D sont établies. L’objectif est d’utiliser ce colon-sur-puce, ensemencé avec des organoïdes dérivés de patients et des fibroblastes (sains et MICI), comme plateforme pour étudier la régénération intestinale et la restauration de l’IBF, ainsi que les interactions épithélium-microbiote, l’impact des nutriments/contaminants et le criblage préclinique de traitements.

Travailler sur les organes-sur-puce permet de reproduire, in vitro, l’organisation tissulaire 3D et les signaux microenvironnementaux que les modèles 2D ne peuvent pas rendre. Les organoïdes 3D en matrigel restent limités, ils ne restituent pas correctement la topologie intestin/côlon et l’accès au compartiment luminal est difficile. Le colon-sur-puce offre un contrôle fin (topologie, rigidité, flux de nutriments, gradients) et un contrôle dynamique luminal/basal ce qui facilite l’étude de l’interface lumière/épithélium, des interactions avec le microbiote, et permet des criblages à haut contenu/haut débit tout en réduisant le recours aux modèles animaux.

Projet de recherche actuel au sein du PEPR-MED-OOC : MAGIC : Diabète de Type 1 sur puce, pour la vascularisation et la surveillance d’îlots pancréatiques sur puce microfluidique. Le diabète affectait 537 millions de personnes à travers le monde en 2021 dont 10% présentent un diabète de type 1. Cette maladie est liée à la destruction auto-immune des cellules pancréatiques β, présentes au sein d’îlots et responsables de la sécrétion d’insuline, entraînant une hyperglycémie chronique. Pour répondre à cet enjeu de santé, la transplantation d’îlots pancréatiques issus de donneurs décédés était approuvée comme standard de soin en 2021. Cette thérapie ouvre de nouveaux besoins cliniques impliquant le suivi de greffe d’îlots transplantés afin de prévenir une rechute auto-immune chez certains patients. Les îlots micrométriques étant répartis dans le foie du patient, la surveillance de leur fonctionnalité par des biopsies est inapplicable. Le projet MAGIC, porté par Fabrice Navarro (CEA-Leti) et Sandrine Lablanche (CHU Grenoble), vise à développer des jumeaux d’îlots vascularisés sur puce microfluidique afin de suivre l’évolution de la réponse immunitaire dans un environnement contrôlé. Ces organoïdes sur puce permettront notamment d’évaluer la sécrétion d’insuline d’îlots et leurs interactions avec des cellules immunitaires du patient. A terme ce dispositif aidera à vérifier l’efficacité de médicaments immunosuppresseurs pour améliorer la qualité de vie des patients.

Afin de participer au développement d’un modèle robuste répondant à un besoin clinique concret : prévenir le risque de rejet immunitaire de greffes d’îlots pancréatiques transplantés chez des patients diabétiques. Les OoC ouvrent également la voie à de nouvelles approches de recherche plus éthiques, en réduisant les essais sur animaux.

Je suis ingénieure au CEA, intégrée au projet MAGIC (Multisensing and Advanced Growth of Islets on Chip), qui vise à développer un avatar biologique reproduisant les interactions entre des îlots pancréatiques transplantés et les cellules immunitaires de patients atteints de diabète de type 1.

Dans ce contexte, mon travail consiste à développer une méthode de cryoconservation des îlots pancréatiques du greffon, première étape essentielle vers la mise en place d’un biobanking. Cette ressource permettra ensuite de les intégrer sur puce microfluidique pour étudier, dans un environnement contrôlé, les interactions cellulaires et moléculaires entre les îlots et les lymphocytes T du patient.

Pourquoi travailler sur les organes et organoïdes sur puce : Je travaille sur les organs-on-chip car j’ai envie de contribuer à une recherche translationnelle ayant un impact concret sur la santé humaine. Ce domaine me passionne par sa capacité à mieux comprendre les maladies et à concevoir des thérapies plus personnalisées et efficaces.

Au CEA, je rejoins le projet MAGIC qui a pour objectif de développer un système microfluidique permettant de piéger, perfuser, vasculariser et suivre des îlots de Langerhans pour l’étude des interactions cellulaires et moléculaires entre îlots greffés et cellules immunitaires du receveur dans le cas du traitement du diabète de type 1. Cela servira d’outil prédictif du rejet de greffe d’îlots et de rechute immunitaire et/ou de perte d’efficacité du traitement immunosuppresseur. Pour ma part, je dois développer un capteur par impédance électrochimique pour surveiller l’état de santé général des îlots tout en tenant compte des contraintes liées à l’intégration de ce capteur dans le système microfluidique contenant d’autres capteurs.

De manière générale, je souhaitais travailler au développement d’applications médicales. Mon parcours universitaire m’a introduit aux laboratoires sur puce, ce qui m’a dirigé vers les organes sur puce. Ces derniers représentent une alternatives aux tests animaux dans le domaine pharmaceutique et permettent d’avancer vers une médecine personnalisée à chaque patient, augmentant l’efficacité des traitements.

Ma thèse, menée dans le cadre du projet MAGIC (Multi-sensing and Advanced Growth of Islets-on-Chip), vise à vasculariser un îlot pancréatique sur puce afin d’étudier le devenir de la transplantation d’îlots dans le contexte du diabète de type 1. Le projet combine une ingénierie microfluidique avancée avec la biologie des îlots pancréatiques humains et des organoïdes vasculaires afin de reproduire un réseau microvasculaire fonctionnel et perfusable entourant et interagissant avec les îlots pancréatiques. Cette vascularisation est essentielle pour apporter un flux physiologique et des cellules immunitaires à la fois autour des îlots et en leur sein, permettant l’étude des interactions entre le système immunitaire et les îlots dans des conditions contrôlées.
En intégrant des technologies de multi-détection, la plateforme permettra un suivi en temps réel de la fonction des îlots et des réponses immunitaires, en conditions physiologiques ou inflammatoires. À terme, au-delà de fournir un modèle pertinent pour l’humain afin de tester des immunothérapies, cet outil vise à mieux comprendre les mécanismes qui conduisent au rejet du greffon et à la perte fonctionnelle après transplantation. À long terme, cette approche pourrait contribuer à améliorer les stratégies thérapeutiques existantes et à faire progresser des approches de médecine personnalisée pour le traitement du diabète.

J’ai développé un intérêt marqué pour les systèmes microphysiologiques et les technologies d’organe-sur-puce en tant qu’outils innovants permettant de combler le fossé entre les modèles in vitro classiques et la physiologie humaine. Ces plateformes offrent une opportunité unique d’étudier des fonctions tissulaires complexes dans un environnement contrôlé et pertinent pour l’humain, contribuant à réduire l’expérimentation animale et à faire avancer une recherche biomédicale plus prédictive et éthique.